Sezione 4 · Alopecie Non Androgenetiche e Diagnosi Differenziale · Articolo 04.02

Alopecia areata: immunopatogenesi, dal collasso dell’immunoprivilegio alla via JAK-STAT

Direzione editoriale

Dir. Mario Luigi Pallaoro, Clinica Pallaoro, Padova

Revisione scientifica

Dott. Gianandrè Alvarez Pallaoro, chirurgo tricologico, Clinica Pallaoro

Target

Chirurghi plastici, dermatologi, tricologi, ricercatori e specializzandi

Livello di evidenza

Scienza di base studi genetici su larga scala, modelli murini e umanizzati, studi su follicoli umani; studi randomizzati di fase 3 per la conferma clinica del ruolo della via JAK-STAT

Ultimo aggiornamento

Ottobre 2026

2.Anatomia microscopica e ultrastrutturale

L’immunoprivilegio del follicolo

Il follicolo in anagen gode di un relativo immunoprivilegio dal livello del bulge fino al bulbo². Le cellule epiteliali di queste regioni esprimono poche molecole MHC di classe I e II, che servono a presentare gli antigeni ai linfociti T, e le cellule che presentano l’antigene sono scarse. Il follicolo produce inoltre fattori immunosoppressivi locali, come TGF-β1, α-MSH e IL-10, ed esprime Fas ligando, che può indurre l’apoptosi dei linfociti attivati. Il risultato è una zona in cui le proteine del follicolo, molte delle quali sono prodotte solo durante la crescita del fusto, restano nascoste alla sorveglianza immunitaria.

Il bersaglio: il bulbo in anagen

Nell’alopecia areata l’infiltrato di linfociti si concentra attorno al bulbo, con il quadro istologico descritto come “sciame d’api”. Il follicolo colpito entra precocemente in catagen e poi in telogen, oppure produce un fusto distrofico che si assottiglia verso la radice: è l’origine dei peli a punto esclamativo visibili alla tricoscopia. Nel follicolo in alopecia areata le molecole MHC di classe I e II sono espresse in tutto l’epitelio, compresa la parte vicina alla papilla dermica¹.

Il bulge risparmiato

Nelle alopecie cicatriziali linfocitarie il collasso dell’immunoprivilegio colpisce invece il bulge, e la distruzione delle cellule staminali porta alla perdita definitiva del follicolo⁶. Nell’alopecia areata il bulge non è il bersaglio principale e la nicchia staminale sopravvive: per questo, anche dopo anni, i follicoli possono tornare a crescere quando l’infiammazione si spegne. La differenza tra le due sedi del danno è la ragione biologica della distinzione tra alopecia cicatriziale e non cicatriziale.

3.Dinamica molecolare e pathway di segnalazione

La genetica

Petukhova e colleghi hanno condotto il primo studio di associazione genomica sull’alopecia areata, con 1.054 pazienti e 3.278 controlli. Hanno identificato 139 varianti significative raggruppate in otto regioni. Alcune contengono geni che regolano l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T regolatori, come CTLA4, IL2/IL21, IL2RA e IKZF4, insieme alla regione HLA; altre contengono geni espressi nel follicolo stesso, come PRDX5 e STX17. La regione con l’associazione più forte comprende i geni ULBP, che codificano ligandi del recettore attivatore NKG2D. L’espressione di ULBP3 è risultata fortemente aumentata nella guaina connettivale dei follicoli nelle lesioni attive³. Lo studio ha collocato l’alopecia areata tra le malattie autoimmuni e ha indicato un meccanismo specifico: l’aumento di segnali di pericolo che attirano cellule con il recettore NKG2D.

I linfociti T CD8+ NKG2D+

Xing e colleghi hanno dimostrato nel modello murino C3H/HeJ, che sviluppa spontaneamente una malattia simile all’alopecia areata umana, che i linfociti T CD8+ NKG2D+ sono necessari e sufficienti per indurre la malattia. L’analisi dell’espressione genica della cute del topo e dell’uomo ha mostrato una firma di linfociti T citotossici, una risposta all’interferone gamma e l’aumento di citochine della famiglia γc, come IL-2 e IL-15, che sostengono questi linfociti. Il blocco con anticorpi dell’interferone gamma, di IL-2 o del recettore di IL-15 ha prevenuto la malattia⁴.

La via JAK-STAT

I recettori dell’interferone gamma e delle citochine γc trasmettono il segnale attraverso le Janus chinasi (JAK) e i fattori di trascrizione STAT. Nel lavoro di Xing, inibitori di JAK1/2 o di JAK3 somministrati per via sistemica hanno eliminato la firma dell’interferone, prevenuto la malattia e invertito quella già in atto; tre pazienti trattati con ruxolitinib, un inibitore di JAK1 e JAK2, hanno ottenuto una ricrescita quasi completa entro cinque mesi⁴. La via JAK-STAT è così diventata il primo bersaglio terapeutico razionale della malattia, confermato dagli studi di fase 3 con baricitinib⁵.

Un circuito che si autoalimenta

Il modello attuale descrive un circuito. L’interferone gamma aumenta l’espressione di MHC e di ligandi di NKG2D nel follicolo, rendendolo visibile ai linfociti; i linfociti attivati producono altro interferone gamma; le cellule del follicolo producono IL-15, che sostiene i linfociti T^2,4. Quando il follicolo entra in telogen, gli antigeni legati alla produzione del fusto scompaiono e l’attacco si attenua; quando il follicolo torna in anagen, il ciclo può ricominciare. È una delle spiegazioni del decorso a recidive.

Fattori scatenanti

Che cosa provochi il collasso iniziale dell’immunoprivilegio non è chiarito. Infezioni con produzione di interferoni, stress psicologico e mediatori neuroendocrini sono stati proposti come fattori scatenanti in individui geneticamente predisposti^1,2. È probabile che una predisposizione genetica a un immunoprivilegio meno stabile renda alcune persone più vulnerabili².

4.Fisiopatologia e correlazioni cliniche

Le forme cliniche

La forma più comune è a chiazze rotondeggianti, con cute integra e liscia. Le chiazze possono confluire fino all’alopecia totale del cuoio capelluto o a quella universale, che coinvolge anche il corpo³. Esistono forme che pongono problemi di diagnosi differenziale per il chirurgo: l’ofiasi, lungo il margine posteriore e laterale del cuoio capelluto, che colpisce proprio l’area donatrice; la forma diffusa, che si presenta come un diradamento generalizzato; e l’alopecia areata incognita, con caduta diffusa e acuta senza chiazze evidenti.

I segni da riconoscere

La tricoscopia mostra punti gialli, punti neri, peli a punto esclamativo, peli spezzati e peli corti in ricrescita⁷. Le alterazioni delle unghie, la perdita di sopracciglia o di ciglia e una storia familiare o personale di malattie autoimmuni sono indizi utili. Nei casi dubbi, la biopsia con sezioni orizzontali mostra l’infiltrato peribulbare e l’aumento dei follicoli in catagen e telogen.

Decorso

Il decorso è imprevedibile: molte chiazze isolate ricrescono spontaneamente, ma le recidive sono frequenti. Esordio in giovane età, forme estese, ofiasi e coinvolgimento delle unghie sono associati a una prognosi meno favorevole. La possibilità di ricrescita spontanea anche dopo lunghi periodi è un motivo in più per non trattare queste aree chirurgicamente.

5.Protocolli chirurgici e impatto sulla microchirurgia FUE

La conoscenza dell’immunopatogenesi spiega perché l’alopecia areata non è un’indicazione al trapianto. Le conseguenze pratiche sono queste.

1. Il trapianto non corregge la causa. L’attacco immunitario è diretto contro il follicolo in anagen in quanto tale; nulla indica che i follicoli prelevati dalla zona occipitale siano protetti quando vengono spostati in un’area colpita. Inoltre i follicoli dell’area colpita sono di solito vivi e capaci di ricrescere.
2. Escludere la malattia prima di ogni intervento. Le forme diffuse e l’alopecia areata incognita possono essere scambiate per un telogen effluvium o per un’alopecia androgenetica. La tricoscopia e, nei casi dubbi, la biopsia vanno eseguite prima di porre l’indicazione chirurgica, come descritto nell’articolo specifico.
3. Valutare l’area donatrice. L’ofiasi interessa proprio la zona occipitale e temporale. Una storia di chiazze in questa regione rende l’area donatrice potenzialmente instabile.
4. Considerare il trauma chirurgico. Il trauma e l’infiammazione locali sono stati proposti come possibili fattori scatenanti di nuove chiazze, ma i dati sono scarsi. In un paziente con storia di alopecia areata, anche un intervento per alopecia androgenetica richiede una valutazione individuale e un consenso informato specifico.
5. Pazienti in terapia con inibitori JAK. Questi farmaci hanno avvertenze su infezioni gravi ed eventi tromboembolici. Un intervento chirurgico in corso di terapia richiede il coordinamento con il dermatologo che la prescrive, come descritto nell’articolo 04.03.

6.Medicina rigenerativa e trattamenti adiuvanti

La comprensione dell’immunopatogenesi ha trasformato la terapia. Fino a pochi anni fa i trattamenti erano corticosteroidi, immunoterapia topica e immunosoppressori non specifici. Oggi gli inibitori delle JAK chinasi agiscono direttamente sul circuito dell’interferone gamma e delle citochine γc. Negli studi di fase 3 BRAVE-AA1 e BRAVE-AA2, baricitinib ha prodotto una ricrescita clinicamente significativa in una parte consistente dei pazienti con forme gravi, rispetto al placebo⁵. I dati sulle diverse molecole, la loro efficacia e i rischi sono descritti nell’articolo 04.03.

Il plasma ricco di piastrine e altri trattamenti rigenerativi sono stati proposti anche per l’alopecia areata, con evidenze limitate. Il razionale è diverso da quello dell’alopecia androgenetica: qui il problema non è la miniaturizzazione ma l’attacco immunitario, e un trattamento efficace deve in primo luogo spegnere l’infiammazione.

7.Gestione del rischio e limiti

• Diagnosi mancata. Il rischio principale per il chirurgo è operare un paziente con alopecia areata diffusa scambiata per un’altra condizione. L’esame tricoscopico dell’intero cuoio capelluto, delle sopracciglia e della barba riduce questo rischio.
• Forme miste. Alopecia areata e alopecia androgenetica possono coesistere nello stesso paziente; la presenza della prima impone cautela anche nel trattamento chirurgico della seconda.
• Modelli animali. Gran parte dei meccanismi è stata dimostrata nel topo C3H/HeJ e in modelli umanizzati⁴; la conferma nell’uomo viene dagli studi genetici e clinici^3,5.
• Recidive. La ricrescita, spontanea o farmacologica, non esclude recidive; la stabilità va valutata nel lungo periodo.
• Aspetti psicologici. L’alopecia areata ha un impatto emotivo rilevante. La richiesta di un intervento chirurgico in queste condizioni va accolta con una spiegazione chiara delle ragioni per cui non è indicato e con l’invio a un percorso dermatologico adeguato.

9.Discussione critica e conclusioni

L’alopecia areata è uno dei casi in cui la ricerca di base ha portato in pochi anni a una terapia mirata. Il concetto di immunoprivilegio del follicolo e del suo collasso^1,2, lo studio genetico che ha indicato il ruolo dei ligandi di NKG2D³ e la dimostrazione del ruolo dei linfociti T CD8+ NKG2D+ e della via JAK-STAT⁴ hanno portato agli studi clinici che hanno confermato l’efficacia degli inibitori JAK⁵.

Restano aperte domande importanti: quali siano gli autoantigeni del follicolo, che cosa scateni il primo collasso dell’immunoprivilegio e come prevenire le recidive dopo la sospensione della terapia. Per il chirurgo della calvizie, la lezione resta essenzialmente diagnostica. L’alopecia areata va riconosciuta prima di ogni intervento, perché il suo meccanismo, che colpisce il follicolo in crescita senza distruggerne la nicchia staminale, rende il trapianto inutile e potenzialmente dannoso.

10.Bibliografia scientifica annotata

1. Gilhar A, Paus R, Kalish RS. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata. J Clin Invest. 2007;117(8):2019-2027. JCIAlopecia areata come malattia autoimmune mediata dai linfociti T, con collasso dell’immunoprivilegio ed espressione di MHC nel follicolo.
2. Bertolini M, McElwee K, Gilhar A, Bulfone-Paus S, Paus R. Hair follicle immune privilege and its collapse in alopecia areata. Exp Dermatol. 2020;29(8):703-725. DOIRevisione dei meccanismi passivi e attivi dell’immunoprivilegio e del suo collasso come prerequisito della malattia.
3. Petukhova L, Duvic M, Hordinsky M, et al. Genome-wide association study in alopecia areata implicates both innate and adaptive immunity. Nature. 2010;466(7302):113-117. PubMedPrimo studio di associazione genomica: otto regioni, geni dei linfociti T regolatori e ligandi ULBP di NKG2D.
4. Xing L, Dai Z, Jabbari A, et al. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nat Med. 2014;20(9):1043-1049. PMCRuolo dei linfociti T CD8+ NKG2D+, della risposta all’interferone gamma e della via JAK-STAT; reversibilità con inibitori JAK.
5. King B, Ohyama M, Kwon O, et al. Two phase 3 trials of baricitinib for alopecia areata. N Engl J Med. 2022;386(18):1687-1699. PubMedStudi randomizzati BRAVE-AA1 e BRAVE-AA2 su baricitinib nelle forme gravi.
6. Harries MJ, Paus R. The pathogenesis of primary cicatricial alopecias. Am J Pathol. 2010;177(5):2152-2162. PMCDistruzione del bulge e collasso dell’immunoprivilegio nelle alopecie cicatriziali, a confronto con l’alopecia areata.
7. Rudnicka L, Olszewska M, Rakowska A, Kowalska-Oledzka E, Slowinska M. Trichoscopy: a new method for diagnosing hair loss. J Drugs Dermatol. 2008;7(7):651-654. PubMedIntroduzione sistematica della tricoscopia nella diagnosi delle alopecie.

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